咸豐帝死后不久，慈禧與恭親王奕訴定計，發動祺祥政變，處死了肅順等人，奪取了清王朝的最高權力。表面上，慈安與慈禧兩宮太后以姐妹相稱，共同垂簾聽政，執掌國家最高權力。可是到了1881年4月8日，年僅四十五歲、比慈禧還小兩歲的慈安太后突然暴斃宮中，清廷的垂簾聽政由兩宮并列一下子變成了慈禧一人獨裁。對慈發太后突然死亡，在當進與以后都有種種懷疑與猜測，成為二百多年清宮史上的又一在疑案，歸納起來，主要有下列幾種說法：

第一種說法是清朝官方的“正常病死說”。

在朱壽朋的《光緒朝東華錄》在載有慈安的遺詔，說她在“（1881年農歷三月）初九日偶染微疴，初十日病勢陡重，延至戌時，神思漸散，遂至彌留”。但是這種“因病致死”是那樣的快速而又突然，連當時的當事者也大為懷疑。據《清稗類鈔》載，在慈安初感身體不適時，御醫薛神速辰為她診脈，認為“微疾不須服藥”，沒想到當晚就聽說“東后上賓，已傳吉祥板（棺木）”，大為詫異，還以外間論傳。后來噩耗證實，他大戚曰：“天地間竟有此事，吾尚可在此？”是不信慈安是因病致死。另一位當事人左宗棠，當時任軍機大臣，突然聽說慈安得病身亡，頓足大聲說：“昨早對時，上邊（指慈安）清朗周密，何嘗似有病者？即去暴疾，亦何至若是之速耶？”

第二種說示是因慈禧與慈安交惡，慈安被迫自殺說。

據《清稗類鈔》另一種記載，慈安與慈禧共同和垂簾聽政，慈禧權欲極重，慈安卻倦怠少聞處事，并不與之爭權，因此倒也相安無事。但到了1881年初，慈禧患血崩劇疾，不能視事，慈安有一段時間獨視朝政，致使慈禧大為不悅，“誣以賄賣囑托，干預朝政，語頗激”，以致慈安氣憤異常，又木訥不能與之辯，惱恨之下，“吞鼻煙壺自盡。”

第三種說法是慈禧進藥毒死說。

據《慈禧外紀》載：當年咸豐臨終時，曾秘密留下了一個遺詔給慈安，要她監督慈禧，若慈禧“安分守己則已，否則汝可出此詔，命廷臣傳遺命除之。”但老實的慈安將此事告訴慈禧。陰險毒辣的慈禧聽了，表面對慈安感泣不已，實際上已起殺機，遂借向慈安進獻餌之機，暗下毒藥，加以謀殺。另文廷工《聞塵偶記》卻認為慈禧是因與人私通懷孕，事為慈安察覺，準備廢掉慈禧太后稱號，慈禧聞之，先下手為強，設計毒死了慈安。

宮廷內幕，千古之謎。上述后幾種說法都出自傳聞與野史筆記，沒有可靠的史實依據。究竟真相如何，有待進一步的考證與分析研究。